Le point sur la relation dose-réponse non-monotone

La vision selon laquelle « la dose fait le poison », utilisée conventionnellement pour évaluer les dangers implique que les effets augmentent de façon constante en fonction de la dose, c’est-à-dire qu’on observe une courbe dose-réponse monotone. En revanche, pour les effets dits DRNM, la réponse pourrait à la fois augmenter ou diminuer au fur et à mesure que la dose augmente, ce qui entraîne, par exemple, des courbes en forme de U ou en forme de U inversé lorsqu'elles sont projetées sur un graphique.

Un certain nombre d'éléments probants obtenus à partir de données expérimentales viennent étayer l’hypothèse de ces relations DRNM. Si de tels effets étaient confirmés dans le contexte de la sécurité alimentaire, ils pourraient avoir des répercussions sur la façon dont l'évaluation des risques est menée.

Examen des preuves à l’appui de l’hypothèse DRNM

Lors de sa réunion, le comité scientifique s’est penché sur un rapport scientifique externe commandité par l'EFSA et publié ce jour, qui fait le point sur les preuves issues d’ensembles de données suggérant une relation DRNM (à l’exclusion des nutriments essentiels).

Le rapport détaille la manière dont quelque 10.000 études ont été identifiées grâce à un examen systématique de la littérature à ce sujet. Après l'application de procédures de sélection et de critères de pertinence et de fiabilité des études, les auteurs ont obtenu une liste restreinte qui, estiment-ils, pourrait fournir des preuves scientifiques à l'appui de la non-monotonicité:

• 202 ensembles de données issues de 49 études animales( in vivo Méthode de recherche consistant à effectuer des essais sur des animaux vivants individuels ou sur des populations d'animaux vivants.).
• 311 ensembles de données provenant de 91 études sur des cultures de tissus/de cellules ( in vitro Méthode de recherche consistant à effectuer des essais sur des cellules ou des tissus prélevés sur des organismes vivants.).
• 9 ensembles de données issues de 2 études sur l'homme.

En raison des difficultés liées à l’extraction de données issues d'études in vitro, seulement 13 de ces ensembles de données pourraient être utilisés pour analyser les relations dose-réponse.

Globalement, les auteurs ont conclu qu’en ce qui concernait les substances relevant du domaine de la sécurité alimentaire, l’hypothèse DRNM n’est pas actuellement étayée par les données sélectionnées et analysées dans le rapport.

Selon le rapport, compte tenu du type de données prises en compte (les hormones et les produits pharmaceutiques ont été exclus) et de la quantité de données sélectionnées et analysées, la relation DRNM en tant que phénomène commun n’est actuellement pas étayée en ce qui concerne les substances relevant du domaine de la sécurité alimentaire.  

Commentaires du comité scientifique

"Le rapport fournit un aperçu détaillé des études disponibles actuellement dans lesquelles on a pu observer des indications de relation DRNM. Il met aussi en avant une série de critères bien étayés pour évaluer les preuves de relations DRNM", a déclaré le professeur Hardy

“Ce rapport a suscité un vaste débat sur la méthodologie adoptée par les auteurs, sur les résultats obtenus et sur la manière dont l'EFSA et la communauté scientifique pourrait tirer parti de cette initiative.”

Le comité scientifique préconise les activités supplémentaires suivantes :

• Une analyse approfondie des ensembles de données qui suggèrent une relation DRNM, de façon à confirmer la reproductibilité des résultats si les études étaient répétées, et à déterminer si l'effet en question constitue une modification biochimique (par exemple un changement dans le niveau d'une enzyme Protéine qui stimule ou accélère une réaction spécifique dans l'organisme, par exemple, les enzymes digestives contribuent à décomposer les aliments en nutriments.), ou s’il est directement lié à un effet négatif sur la santé (par exemple, le cancer).
• Un examen de la méthodologie adoptée par les auteurs qui utilisent six points de contrôle pour caractériser la force des éléments probants indiquant une relation DRNM.
• Un document d'orientation indiquant lesquels des six points de contrôle ou combinaison de points de contrôle mis en avant par les auteurs pourraient être considérés comme suffisants, en fonction de l'ensemble de données examiné, pour évaluer une relation DRNM.
• Une modélisation dose-réponse des ensembles de données humaines et des ensembles de données liées à des « paramètres quantiques » (c.à.d. des effets qui se produisent à un stade tel que le cancer, par opposition à des effets progressifs comme la perte de poids), qui n’ont pas pu être analysés par les auteurs.

Le rapport a été commandité par l'EFSA et élaboré par quatre organisations des États membres : l'Agence française de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses), l'Agence autrichienne pour la santé et la sécurité alimentaire (AGES), le Karolinska Institut (KI), Institut suédois de médecine environnementale et enfin, l'Institut national néerlandais pour la santé publique et l'environnement (RIVM).

* Cet article a été mis à jour le 11 mai 2016.

• External Scientific Report: Review of non-monotonic dose-responses of substances for human risk assessment