PLS: Resistenza agli azoli in Aspergillus spp.

Clausola di esclusione della responsabilità

• La presente sintesi in linguaggio chiaro è una versione semplificata della relazione sull’incidenza dell’uso di fungicidi azolici diverso da quello in medicina umana sullo sviluppo di Aspergillus spp. azolo-resistente. La relazione integrale è disponibile qui.
• Le sintesi in linguaggio chiaro sono intese a migliorare la trasparenza e a informare le parti interessate in merito al lavoro svolto dall’ECDC e dall’EFSA su un determinato argomento presentando un sunto dei principali risultati in un linguaggio più semplice.

Contesto

• Le sostanze azoliche sono utilizzate per eliminare i miceti (muffe). Si tratta di sostanze regolamentate nell’UE per l’uso come medicinali umani e veterinari, prodotti fitosanitari («pesticidi»), biocidi e sostanze chimiche industriali.
• Le specie di Aspergillus (spp.) come A. fumigatus, A. flavus, A.terreus e A. niger sono miceti comunemente presenti nell’ambiente. Possono causare gravi malattie respiratorie negli esseri umani, come l’aspergillosi invasiva (AI), l’aspergillosi polmonare cronica (APC) e l’aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA). Nell’UE queste malattie sono causate principalmente da A. fumigatus.
• L’aspergillosi viene trattata principalmente con medicinali azolici quali itraconazolo e voriconazolo, per i quali sono disponibili poche alternative efficaci.
• Aspergillus spp. può sviluppare resistenza ai fungicidi azolici, con conseguente perdita di efficacia dei medicinali a base di azoli. Tale resistenza può essere conseguente a un trattamento medico prolungato o a un’esposizione ambientale a sostanze azoliche.
• Nel 2013 il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie (ECDC) ha pubblicato una relazione in cui si valuta l’incidenza dell’uso di triazolo ambientale sullo sviluppo di resistenza ai triazoli per uso medico in Aspergillus spp.

Che cosa ha richiesto la Commissione europea?

• La Commissione europea (CE) ha richiesto all’ECDC, all’Agenzia europea per le sostanze chimiche (ECHA), all’Agenzia europea dell’ambiente (AEA), all’Agenzia europea per la sicurezza alimentare (EFSA) e all’Agenzia europea per i medicinali (EMA) di valutare, con il sostegno del proprio Centro comune di ricerca (CCR), l’incidenza dei fungicidi azolici per uso non medico sullo sviluppo di Aspergillus spp. azolo-resistente. Si tratta del primo mandato che coinvolge tutte le suddette cinque agenzie dell’UE e il JRC.
• La richiesta prevedeva i seguenti compiti principali:
  • esaminare i tipi di fungicidi azolici per uso non medico utilizzati nell’UE e le relative quantità;
  • valutare il collegamento tra l’uso non medico degli azoli e lo sviluppo di azolo-resistenza in Aspergillus spp. nonché i relativi rischi per la salute umana;
  • individuare i «punti di crisi ambientali» all’origine dello sviluppo di azolo-resistenza in Aspergillus spp.;
  • individuare misure di gestione del rischio per prevenire e controllare lo sviluppo e la diffusione di azolo-resistenza nell’ambiente nonché la relativa trasmissione all’uomo;
  • individuare le attuali lacune nei dati e le raccomandazioni in materia di ricerca;
  • raccomandare i requisiti in materia di dati per le future richieste di approvazione di fungicidi azolici.

Come è stato condotto il lavoro e quali dati sono stati utilizzati?

• Adottando la logica di un approccio One Health e sfruttando una sinergia delle più ampie conoscenze scientifiche e tecniche le agenzie hanno collaborato a una relazione scientifica congiunta, cui ognuna ha apportato le proprie competenze.
• Le agenzie hanno acquisito informazioni rilevanti svolgendo indagini specifiche, attinto alle pertinenti banche dati dell’UE, effettuato esaustive ricerche in letteratura per individuare ed esaminare documenti scientifici, messo in atto una raccolta sistematica di pareri di esperti e sviluppato nuovi metodi per individuare e conferire priorità ai punti di crisi ambientali relativamente allo sviluppo di resistenza.

Quali sono stati i risultati e le relative implicazioni?

• Tra il 2010 e il 2021 sono state vendute nell’UE/SEE (Spazio economico europeo) circa 120 000 tonnellate di azoli per usi non medici, di cui oltre 119 000 per usi fitosanitari, a una media annua stabile di 10 000 tonnellate.
• Sussistono prove sostanziali di un collegamento tra l’esposizione ambientale ai fungicidi azolici, l’azolo-resistenza selettiva in Aspergillus spp. e la resistenza incrociata agli azoli per uso medico (iter di resistenza ambientale). Tale collegamento è stato dimostrato per A.fumigatus, ma è meno chiaro per altri Aspergillus spp.
• È probabile che l’uso non medico di azoli contribuisca alla selezione ambientale di A. fumigatus azolo-resistente, che è potenzialmente in grado di causare infezioni. Tuttavia sono necessarie ulteriori ricerche per valutare la portata del suddetto ruolo degli azoli.
• In base a dinamiche di selezione ecologica, ai punti di crisi ambientali individuati per la selezione di azolo-resistenza si ascrivono:
  • per l’uso in agricoltura, rifiuti agricoli stoccati utilizzati per migliorare e fertilizzare il suolo per diverse colture (ortaggi a frutto in ambienti chiusi, uva da vino, grano, barbabietole da zucchero, olive, pomacee, agrumi e cumuli a piè di campo);
  • per l’uso in biocidi, legno verde.
• La prevalenza segnalata di infezioni nell’uomo da A. fumigatus azolo-resistente tra tutte le infezioni da A.fumigatus varia a seconda del tipo di aspergillosi e della regione geografica (AI: 0,7-63,6 %, APC: 5,9-59,2 %, ABPA: 2,3–42,8 %).
• La resistenza agli azoli ha implicazioni cliniche significative, in particolare per l’AI da A.fumigatus azolo-resistente, con tassi di mortalità che vanno dal 36 al 100 %. Le implicazioni cliniche dell’APC e dell’ABPA sono meno documentate.

Quali sono stati i fattori di incertezza/i limiti?

Incertezze e limiti incidenti sulla valutazione sono emersi, ad esempio, nei seguenti settori.

• Agricoltura:
  • possibile sovrastima nell’individuazione dei punti di crisi;
  • incertezze sui livelli effettivi di residui nelle stoppie;
  • informazioni incomplete sullo smaltimento dei rifiuti alimentari e agricoli;
  • dati limitati sulla crescita di Aspergillus spp. nei rifiuti di campo in condizioni di non lavorazione del suolo.
• Biocidi:
  • incertezze riguardanti la proliferazione di A.fumigatus sul legno, il volume del legno trattato e le concentrazioni effettive di azolo nel legno;
  • dati limitati sulla quantità di biocidi contenenti azolo.

La relazione raccomanda lo svolgimento di ulteriori ricerche, acquisizioni di dati e studi sul campo per colmare le lacune nei dati e fugare le incertezze individuate. Ne dovrebbe conseguire una comprensione più approfondita dei rischi da azoli in base alla quale sviluppare strategie di mitigazione efficaci.

Quali sono le raccomandazioni principali?

Per combattere l’azolo-resistenza in Aspergillus spp. (principalmente A. fumigatus) la relazione raccomanda una strategia globale:

• in agricoltura, uso ponderato dei fungicidi azolici e promozione di migliori pratiche per la gestione dei rifiuti e la fertilizzazione del suolo, oltre a ulteriori ricerche;
• in medicina, miglioramento della diagnostica medica, sorveglianza e maggiore attenzione al problema;
• nella ricerca, priorità allo sviluppo di nuovi fungicidi con meccanismi d’azione inediti;
• nell’uso di biocidi, ottimizzazione delle concentrazioni di fungicidi azolici nel trattamento del legno e corretta gestione dei relativi rifiuti;
• in materia di approvazione di fungicidi da parte dell’UE, valutazione del potenziale relativo allo sviluppo di resistenza incrociata con i fungicidi utilizzati in medicina umana preventivamente a qualsiasi nuova approvazione.

Glossario

Antifungini: sostanze utilizzate per il trattamento o la prevenzione delle infezioni fungine.

Biocidi: prodotti intesi a proteggere persone e animali da organismi nocivi, come parassiti o batteri. Un biocida contiene uno o più principi attivi progettati per combattere virus, funghi e altri microbi prima che arrechino danno.

Resistenza incrociata: sviluppo di resistenza a una sostanza con conseguente resistenza a una o più altre sostanze con un meccanismo d’azione analogo.

Dinamiche di selezione ecologica: interazione dei fattori all’origine dello sviluppo di resistenza, in questo caso, in A. fumigatus (cfr. figure 1 e 2).

Fungicidi: prodotti fitosanitari (composti chimici o organismi biologici) che sopprimono i miceti e le relative spore o ne impediscono la proliferazione.

«One Health»: approccio integrato e aggregativo inteso a equilibrare e ottimizzare in modo sostenibile la salute delle persone, degli animali e degli ecosistemi.

Riferimenti

Impact of the use of azole fungicides, other than as human medicines, on the development of azole-resistant Aspergillus spp. [Incidenza dell’uso di fungicidi azolici diverso da quello in medicina umana sullo sviluppo di Aspergillus spp. azolo-resistente] DOI: https://doi.org/10.2903/j.efsa.2025.9200