Parere del gruppo scientifico di esperti sugli additivi alimentari, gli aromatizzanti, i coadiuvanti tecnologici e i materiali a contatto con gli alimenti su una richiesta della commissione relativa a cumarina

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Sintesi

La cumarina è una molecola aromatizzante che si trova in natura. Nel 1994 il Comitato Scientifico dell’Alimentazione Umana (SCF) ha emesso un parere sulla cumarina (SCF, 1997), affinché la Commissione potesse valutare l’opportunità di modificare i limiti, concernenti la presenza di questa sostanza negli alimenti, fissati nell’allegato II della direttiva 88/388/CEE (CEE, 1988) relativa al ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri nel settore degli aromi. L’SCF concluse che la cumarina, somministrata per via orale, presentava un’attività cancerogena nei ratti e nei topi, sulla base della comparsa di carcinomi del fegato e dei dotti biliari nonché di adenomi del rene nei ratti, e di adenomi e carcinomi del polmone e di adenomi del fegato nei topi. Il Comitato ritenne che, nella valutazione del rischio per l’uomo, una questione chiave era decidere se la cumarina fosse o non fosse genotossicà e che era necessario dare ferme rassicurazioni in merito all’assenza di genotossicità in vivo; il motivo era che oltre alla positività nei testi di genotossicità in vitro, si era ritenuto che un epossido agisse come intermedio metabolico. Le indagini in vivo disponibili sulla mutagenicità, pur avendo dato esiti negativi, non raggiungevano uno standard abbastanza elevato da offrire una garanzia sufficiente dell’assenza di attività in vivo della cumarina. Un'altra considerazione cruciale riguardava la rilevenza per l’uomo della cancerogenicità osservata nei ratti e nei topi, se mediata de un epossido. L’SCF concluse che la presenza della via metabolica con formazione di un epossido non potesse essere esclusa nell’uomo e che, potesse essere rilevante, nel case di effetti genotossici/cancerogeniciti; anche come via metabolica minore. Nel 1994 l’SCF ritenne auspicabili ulteriori ricerche, relative in particolare alla tossicità genetica della cumarina, soprattutto qualora si fosse voluto prendere in considerazione l’eventualità di fissare concentrazioni più elevate rispetto a quelle alloce raccomandate (equivalenti al più basso limite di determinazione analitica) come limite della presenza di cumarina negli alimenti.

Nel 1999 l’SCF valutò la cumarina una seconda volta (SCF, 1999). In quell’anno i nuovi dati disponibili sul metabolismo epatico non garantivano che la via metabolica con formazione di epossidi fosse nell'uomo di importanza tanto scarsa eliminare ogni preoccupazione sulla tossicità genetica della cumarina. Al contrario, i nuovi dati sul metabolismo epatico supportavano le conclusioni cui era giunto il comitato nel parere del 1994 (SCF, 1997). I dati sull’uso terapeutico della cumarina, inoltre, indicavano una possibile tossicità epatica nell’uomo a seguito di trattamenti con tale molecola. Sulla tossicità genetica non esistevano dati nuovi, nonostante la richiesta del comitato del 1994, ma i dati relativi all’influenza del polimorfismo genetico umano sul metabolismo della cumarina rafforzavano la preoccupazione circa la formazione di un intermedio epossidico tossico, in una percentuale significativa della popolazione umana. Pertanto, furono richieste nuove informazioni concernenti la tossicità genetica e l'SCF ha ritenne che uno studio relativo alla formazione di addotti del DNA in vivo nei ratti, negli organi bersaglio pertinenti (fegato e rene), sarebbe stato opportuno.

Il Gruppo Scientifico di esperti sugli Additivi Alimentari, gli Aromatizzanti, i Coadiuvanti Tecnologici e i Materiali a Contatto con gli Alimenti è stato ora interpellato al fine di riconsiderare il problema della tossicità della cumarina nei prodotti alimentari, alla luce di recenti studi rilevanti per la valutazione della sicurezza della cumarina nei prodotti alimentari, soprattutto di quelli studi specificatamente richiesti sulla possibile formazione di addotti del DNA nel rene e nel fegato e di decidere sulla necessità o meno di aggiornare i precedenti pareri dell’SCF.

I risultati dello studio richiesto concernente la formazione di addotti del DNA nel rene e nel fegato dei ratti dimostrano che la cumarina non forme un legame covalente con il DNA, supportando un meccanismo di azione non genotossico per quanto riguarda l’induzione tumorale. I dati oggi disponibili consentono di ricavare una misura della dose giornaliera tollerabile (TDI).

Oltre agli studi richiesti sono state presentate alcune pubblicazioni recenti riguardanti il metabolismo della cumarina in differenti specie, fra cui l’uomo. Studi metabolici e morfologici concernenti il polmone indicano che è improbabile che l’uomo sia suscettibile alla tossicità polmonare della cumarina. Recenti studi in vitro e in vivo mostrano che la tossicità epatica osservata nei ratti è correlata alla via metabolica in cui è coinvolta la 3-idrossi cumarina, via metabolica secondaria nell’uomo. Originariamente si pensava che la cumarina 3,4 epossido fosse responsabile della tossicità epatica; nel topo, tuttavia, sebbene si rilevino livelli comparabili di epossido, la tossicità epatica è trascurabile. In base a questi studi comparativi il Gruppo di Esperti ha concluso che la tossicità epatica non è direttamente correlata ai composti 3,4 cumarina epossido/acido ortoidrossifenilacetico, bensì al bilancio tra la bioattivazione e la detossificazione, bilancio al quale, probabilmente, si deve la suscettibilità delle diverse specie animali alla tossicità epatica della cumarina.

Studi comparativi nell’uomo, eseguiti in Europa meridionale e in Asia, mostrano che un numero considerevole di individui presenta polimorfismo, con una riduzione notevole della via metabolica della 7-idrossi cumarina, via metabolica principale nell’uomo, che non comporta la formazione di 3,4 cumarina epossido. Non è noto, tuttavia, se e in che misura questa riduzione comporti in coinvolgimento di altre vie metaboliche. Il Gruppo di Esperti ha pertanto concluso che per stabilire la dose giornaliera tollerabile è necessario considerare le reazioni epatotossiche e che al valore del livello senza effetto avverso (NOAEL) per l’epatotossicità sarebbe prudente applicare un fattore di valore 10, in rapporto a potenziali variazioni interspecifiche, insieme a un fattore di uguale valore in rapporto a potenziali differenze individuali nell’uomo. Il NOAEL globale per la tossicità epatica nelle specie animali più sensibili, calcolato sui cani, era di 10 mg cumarina/kg di peso corporeo/die. Applicando un fattore di sicurezza pari a 100, si ricavato un TDI di 0 – 0,1 mg di cumarina/kg di peso corporeo.

Stime conservative dell’assunzione con la dieta, basate sulla attuali concentrazioni massime permesse nei prodotti alimentari, indicano che tale assunzione non supera al momento il valore del TDI.
 

Coumarin, hepatotoxicity, DNA adducts