Avis du groupe scientifique sur les additifs alimentaires, les arômes, les auxiliaires technologiques et les matériaux en contact avec les aliments [AFC] sur la coumarine

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Résumé

La coumarine est une substance aromatique naturelle. Le Comité scientifique de l’alimentation humaine (SCF) a publié un avis sur la coumarine en 1994 (SCF, 1997) afin de permettre à la Commission de modifier éventuellement les limites relatives à l’utilisation de la coumarine dans l’alimentation, qui ont été exposées dans l’annexe II de la directive 88/388/EEC sur les arômes (EEC, 1988). Le SCF avait conclu que la coumarine administrée par voie orale était cancérogène chez le rat et pourrait également l’être pour la souris. En effet, des carcinomes et adénomes hépatiques et du canal cholédoque, ainsi que des adénomes rénaux, ont été observés chez les rats, et des carcinomes et adénomes pulmonaires et hépatiques chez les souris. D’après le comité, l’évaluation du risque lié à la consommation de coumarine chez l'homme, devait déterminer de façon primordiale la génotoxicité et, tout particulièrement, de s'assurer de l’absence de génotoxicité in vivo. En effet, d’après les études sur la génotoxicité in vitro , l’hypothèse de l’existence d’un époxyde comme intermédiaire métabolique avait été émise. Les études disponibles sur la mutagénicité in vivo, bien que négatives, n’étaient pas assez fiables pour pouvoir confirmer l’absence d’activité de la coumarine in vivo. Il était également primordial de déterminer si la carcinogénicité constatée chez le rat et la souris, dans le cas où elle serait due à un époxyde, s’applique également à l’homme. Le SCF a donc conclu que l’hypothèse de l’époxyde ne pouvait pas être écartée chez l'homme et qu’elle devait être prise très au sérieux quant à ses effets génotoxiques et carcinogènes.

En 1994, le SCF a déclaré que des études supplémentaires devaient être menées, plus spécialement sur la génotoxicité de la coumarine, surtout si une proposition consistant à relever les limites maximales de cette substance recommandées à l'époque (seuil minimum de détection), devait être examinée.

En 1999, le SCF a réexaminé le cas de la coumarine (SCF, 1999) et, après la prise en considération de nouvelles données sur le métabolisme hépatique, a conclu qu’il était toujours justifié de se préoccuper de la génotoxicité de cette substance, étant donné que l’époxyde est un intermédiaire relativement fréquent chez l'homme. À l'inverse, l’étude des nouvelles données sur le métabolisme du foie a confirmé les conclusions émises par le comité en 1994 (SCF, 1997). Les données relatives à l’usage thérapeutique de la coumarine ont également suggéré la possibilité de l’induction d’une’hépatotoxicité chez les personnes suivant un traitement à base de coumarine. Les nouvelles données sur la génotoxicité demandées par le comité en 1994 ne furent pas disponibles mais les données sur l’influence du polymorphisme génétique humain au sujet du métabolisme de la coumarine ont ravivé les inquiétudes sur le fait qu'un époxyde intermédiaire toxique pouvait être formé chez une partie significative de la population humaine. C’est pourquoi, le SCF a demandé des informations supplémentaires sur la génotoxicité et a conclu qu'il serait préférable de mener une étude sur la formation d’adduits à l’ADN in vivo chez le rat, dans les organes cibles constitués par le foie et les reins.

Le Groupe scientifique sur les additifs alimentaires, les arômes, les auxiliaires technologiques et les matériaux en contact avec les aliments est actuellement chargé de réexaminer la toxicité en s'appuyant sur les dernières études relatives à l’évaluation de la sécurité due à la présence de la coumarine dans les produits alimentaires. Il s'appuie plus particulièrement sur les études demandées au sujet de la formation d’adduits à l’ADN dans le foie et les reins afin de décider si les précédents avis devaient être révisés.

Chez le rat,les résultats de l’étude sur la formation d’adduits à l’ADN dans le foie et les reins montrent que la coumarine ne se lie pas de manière covalente à l’ADN, favorisant ainsi un mode d’action non génotoxique pour l’induction de tumeur. Les données disponibles actuellement, permettent de déterminer une dose journalière admissible (DJA).

En plus des études demandées, de récentes publications concernant le métabolisme de la coumarine chez les différentes espèces animales et notamment chez l'homme, ont été discutées. Les études sur le métabolisme et la morphologie pulmonaire indiquent que l’homme est peu susceptible de réagir à une toxicité pulmonaire due à la coumarine Des études récentes in vitro et in vivo montrent que l’hépatotoxicité constatée chez le rat est liée à une voie de dégradation passant par l'hydroxy-3,4 coumarine, mais qui ne constitue pas une voie métabolique majeure chez l’homme. À l’origine, l’hypothèse avait été émise que l’époxy-3,4 de la coumarine pouvait être à l’origine de la toxicité hépatique mais dans le cas de la souris, bien que quantitativement l’époxyde avait un niveau comparable, l’hépatotoxicité est en réalité peu significative. En comparant certaines études , le groupe a conclu que la toxicité hépatique n’était pas directement liée à la voie métabolique de l’époxy-3,4 coumarine /'acide acétique et ortho-phénylphénol mais bien plutôt que l’équilibre entre la bioactivation et la détoxification permettait d’apprécier la vulnérabilité de l’espèce animale et donc la toxicité hépatique due à la coumarine.

Des études comparatives menées chez l'homme dans le sud de l’ Europe et en Asie montrent un nombre considérable de polymorphismes individuels et une très forte réduction de la voie de dégradation passant par l’époxy-7 coumarine ; normalement cette voie métabolique est majeure chez l'homme et n’entraîne pas la formation de l’époxy-3,4 coumarine. Cependant, le rapport entre ces diverses voies de dégradation de la coumarine n’est pas connu. C’est pourquoi le Groupe a conclu que les réponses hépatotoxiques devaient être prises en compte dans l’élaboration d’une DJA. Il a également conclu que lors de l'application des facteurs de sécurité relatifs à la dose sans effets indésirables observés (No Observed Adversed Effect Level, NOAEL) pour l’hépatotoxicité, il serait prudent d’utiliser un facteur de 10 pour tenir compte de la variation potentielle interespèces ainsi que des variations individuelles potentielles chez l’homme. La NOAEL globale relative à la toxicité hépatique pour les espèces animales les plus sensibles, fondée sur l’étude d’une période d’hépatotoxicité de deux ans chez le chien, est de 10 mg de coumarine/kg poids corporel/jour. En appliquant un facteur de sécurité de 100, une DJA de 0 à 0,1 mg de coumarine/kg poids corporel peut être établie.

Des estimations conventionnelles portant sur les doses ingérées et fondées sur des concentrations maximales dans les produits alimentaires, montrent que les doses actuelles ne dépassent pas la DJA.
 

Coumarin, hepatotoxicity, DNA adducts